“五卅”高cháo中的上海，完全改变了平常的模样：租界冷清清，往日喧嚣的商场现在大门紧闭，悄然无声，马路上风驰电掣般的车水马龙似乎也已失踪，只有铁甲车和机关枪在抖威风;华界却闹嚷嚷，无论沪东、沪西抑或南市、闸北，一群群工人、学生来来往往，标语到处贴，传单满城飞，“打倒帝国主义”、“打倒军阀”的吼声惊天动地。沫若于悲愤泣血之余，由此也看到了希望的光辉：睡狮已经甦醒，我们中华民族尚属大有可为!为了支援、救济站在斗争第一线的勇士，他把自己刚草成的《聂荌》jiāo给上海美专学生会组织的游艺会义演，从七月一日起在新舞台共演了三天。酷暑之中，剧组人员忙得油汗满身，耗尽全部jīng力;吐着血的女主角扮演者，脸上泛着肺结核的红晕，坚持到吐出剧中的最后一个字;观众因鼓掌而发红的手，一次又一次高高举起，口号声震沸了浦江水。一切都是为了咱们的中华，中华!此次演出所得票款，全都捐献给了上海总工会。
五卅惨案激起空前的民气，社会各方面的人士都动了起来，声援的群众团体在不断增多。郭沫若也与他的同乡漆树芬、曾琦、阳翰笙、郭步陶等人组织了四川旅泸学界同志会，并被选为职员，负责文字工作。六月中旬，他为该会起草《五卅案宣言》，明确提出对于英、日帝国主义的方略，只有废除一切不平等条约，同时必须实现全民大团结。当他把宣言草案jiāo付职员大会讨论通过时，曾琦嗅出了“赤党的经济理论”味，一再指摘其中多处露骨地用“帝国主义”字眼。这个国家主义派的代表人物确实说中了，然而不谈这些还称得上什么旗帜鲜明?沫若面带愠色，严肃地回敬了曾琦一句：“谁注意：这是同志会庄严的声明，不是为贵刊《醒狮》撰写的稿件!”他寸步不让，一方面宁愿不被采用，而以自己个人的名义公开发表于《晨报副刊》，另一方面向同志会请求辞职，以表示与曾琦之流的彻底决裂。
刚与“醒狮派”国家主义者jiāo过手，“孤军派”国家主义者又扑了过来。有个化名为“灵光”(即林骙)的人，长期以来藏在“国家”的美名之下煽惑青年，痛骂科学社会主义者为“穷汉”，扬言中国只要一共产便要受人“共管”。有的青年竟跟在这伙人的后面，借用考茨基骂列宁的话，来骂信奉共产主义的郭沫若是“马克思主义的卖yín妇”，奚落他恪守“祖师的名义”。沫若挺身而出，勇敢地迎战对方的挑衅，从一九二五年十月连续发表的《穷汉的穷谈》和《共产与共管》起，到一九二六年三月离沪之前赶写的《卖yín妇的饶舌》止，往往一下笔就是一个通宵。他从不躲躲闪闪，勇于公开承认：“象马克思那样伟大的人物，他就做我的‘祖师’也当之无愧，而我也是事之不惭!”①
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①《盲肠炎·卖yín妇的饶舌》
当郭沫若与国家主义者论战得难解难分之时，他曾得到瞿秋白(1899—1935)的支持和指点。一九二五年入冬以后的一天下午，蒋光慈(1901—1931)陪同瞿秋白来访。沫若久闻秋白大名，但见面还是第一次。待客人坐定后，他便大谈与醒“狮派”、“孤军派”的论争，评述国家主义者关于中国必须效法日本和土耳其的主张如何荒谬。秋白始终默默地听着，他那因严重的肺病而显得惨白的脸上，偶尔呈现些许的激动。末了，秋白肯定了沫若的意见，并希望他及早写成文章，为此还答应向他提供一些关于土耳其的资料。这短短一小时的jiāo谈，使沫若增qiáng了斗争的自信心，同时也给秋白留下了深刻的印象。
鉴于“五卅”之后帝国主义和军阀政府变本加厉地施行恐怖政策，革命者和进步人士受到的迫害更加严重，年底郭沫若又与恽代英(1895—1931)、张闻天(1900—1976)、沈雁冰、沈泽民等人联名发表宣言，正式成立中国济难会，以营救被反动派逮捕的革命者，并筹款救济他们的家属。该会后改名为中国革命互济会。
现实斗争的感召，理论战线的探讨，把沫若从纯文艺活动中解放出来了，原来尊重个性、景仰自由的他，如今觉得在大多数人完全不自主地失掉了个性和自由的时代，有少数的人要来主张个性和自由，实在未免出于僭妄;似乎在大众未得发展个性、未得享受自由之时，少数先觉者倒应该牺牲自己的个性和自由，以为大众请命，争回大众的个性与自由，这才合乎情理。这时候，熟悉郭沫若的人都说他变了，变在哪里呢?这期间与他朝夕相处的周全平，说他“渐渐变成现实的了”。①这个变化不仅标志着郭沫若个人的转向，同时也表示了创造社的转向。
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①仿吾：《上海滩上》，1926年《洪水》半月刊第2卷第1期。
正是以这种新的思想和姿态，沫若带领一批年轻的创造社成员，在上海滩奋勇开辟新阵地。他将《聂荌》和以前写的同类历史剧《卓文君》、《王昭君》结集为《三个叛逆的女性》，连同《文艺论集》以及周全平的《梦里的微笑》，一起用来与光华书局作为互惠的条件，促使对方同意为创造社出一个定期刊物。一九二五年九月一日，“画着一个奇怪的封面的洪水半月刊创刊号陈列在四马路的书肆里了。这奇怪的封面和封面里面的一些新的人名使上海的读者们吃了一惊。于是洪水便缓缓地从上海而泛滥到各处了。”①《洪水》半月刊实际上是《洪水》周刊的复活，主要由周全平、叶灵凤、潘汉年、周毓英、柯仲平、邱韵铎、成绍宗、梁预人等经办。为了和创造社原来的成员有所区别，一般都习惯地把这些新近加入创造社的年轻人叫做“小伙计”。除此之外，郭沫若还拉漆树芬和蒋光慈参加了创造社。“小伙计”们虎虎有生气，把《洪水》办得很有特色，从内容来说虽然没有一个标准的主义，但是一贯倾向社会主义和尊重青年的热情，显示了年轻人的率直。沫若更把《洪水》当作与国家主义派展开论战的重要阵地，后来收集在《盲肠炎》一书中的文章，大都在这里发表过。有郭沫若在继续为创造社撑大旗，有一群“小伙计”共同努力，中期创造社的勃兴便由此开始。
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①全平：《关于这一周年的洪水》，1926年12月1日《洪水周年增刊》。
这时，沫若越来越认清了文学与革命的不可分割性，第一次提出了“文学革命”的口号。一九二六年三月二日，他在《文艺家的觉悟》一文中公开号召：
朋友们哟，和我表同情的朋友们哟!我们现在是应该觉悟的时候了!我们既要从事于文艺，那就应该把时代的jīng神和自己的态度拿稳。
我们现在所需要的文艺是站在第四阶级说话的文艺，这种文艺在形式上是现实主义的，在内容上是社会主义的。——我在这儿敢斩钉截铁地说出这一句话。文章在《洪水》上刊载出来后，很快有人投书编辑部，热烈欢呼沫若“‘斩钉截铁’的高举起第四阶级文学的鲜红旗帜”，诚恳地表示愿站在这面旗帜下做“一个小卒”。①同情和拥护创造社的青年人日益增多，创造社自身亦感到需要进一步发展，尤其应当成立自己的出版部。达夫主张最力，沫若亦很同意。经过一番酝酿，由周全平拟订了具体计划，决定采取募股的办法，小至五元一股，大至五十元一股。这个消息一见报，远近的青年翕然响应，连一些中学生也省下了零用钱来认股。《创造社出版部章程》规定：“本部组织之目的在打破出版界恶习，谋社内外优良刊物发行之便利。”这不是一个商业化的书局，而是读者和作家的公开的合作机关。该部设股东会、理事会和监察员会，由郭沫若出任理事会主席，成仿吾任会计兼总务，郁达夫、周全平等为理事。②一九二六年四月一日，创造社出版部在上海正式开张，后来还在广州、武昌、扬州、长沙以及日本设立分部。不过这时候，沫若已经离开上海到广州去了。