正是在这段时间内，努尔哈赤作了完善而又周密的攻城准备。他外联宰、煖二十四营，还派人打入开原城内，以为内应。十五日，努尔哈赤亲统大军围攻开原，宰、煖各部及时出兵，先抢占庆云堡(今辽宁省开原县西庆云堡)，后围镇西堡(今辽宁省铁岭县西北镇西堡)，从西部牵制明军，声援后金军[45]。混入城内的“jian细”，从内部响应，八旗兵从外边猛攻，顷刻间城门便被打开。城内居民早知城防不固，一些人事先缢死[46]。马林等刚刚出战，城池便被击破，结果战死城外，推官郑之范负伤，从西门逃走了[47]。全城十多万居民，仅有一千多人逃了出来。开原城破以前，总兵官李如桢先驻扎在沈阳，贺世贤驻扎在虎皮驿(今沈阳苏家屯区十里河)。当开原城危急，急需待援的时候，李如桢胆怯畏战，先是拥兵在团山(今辽宁省义县南团山子)，又进到十方寺堡(今沈阳市新城子区石佛寺)，以天雨为借口，不肯增援[48]。这时，努尔哈赤率领兵卒在开原城内搜集钱财，饮酒欢宴，对明军是个攻击的良机。参将贺世贤急趋开原，他想率领士卒冲进城去，而部下士卒个个怯战，竟一哄而散[49]，致使开原城被努尔哈赤从容抢掠。
开原是东北地区的一座古城，人口众多，物资雄厚，财产、玉帛多达“数百万”。努尔哈赤为将这些财物运送回国，连运五、六天还运不完[50]。后金军驻扎三夭，从容分财、分俘，最后弃城而去[51]。
开原被攻克以后，辽地军民惮于大英明汗努尔哈赤的兵威，沈阳、铁岭等地的居民纷纷逃跑，辽左众城危在旦夕。明经略杨镐令李如桢驻兵沈阳，南北策应。令贺世贤驻守虎皮驿，往来应援。沈阳距离铁岭一百二十里，虎皮驿距离铁岭一百八十里。明经、抚各官的军事意图十分明显，即准备增援铁岭。大英明汗努尔哈赤，对于这一点也了如指掌。铁岭是明、金双方下一个争夺的目标。努尔哈赤与明经、抚各官对比都很清楚。辽东巡抚周永chūn在这关键的时刻，就曾再三叮嘱李如桢，注意防犯后金兵对铁岭攻击。
努尔哈赤自从攻克开原以后，就准备向铁岭进军。他从开原得到的数百万财物中，分出十数万，送往蒙古宰、煖和炒花，引诱他们东攻辽沈，西扰广宁，以声援后金军进犯铁岭[52]。努尔哈赤为什么要进犯铁岭呢?因为从鸭绿江东南到西北一带诸城堡，抚顺、清河、永甸、新甸、长甸、大甸、瑷阳、孤山、碱场、一堵墙、洒马吉(今辽宁省凤城县赛马集)、散羊峪(今辽宁省抚顺东南山龙峪)、马根丹、东州、会安、白家冲(今辽宁省铁岭县东南)、三岔儿、抚安、柴河、松山(今辽宁省开原县东南松山堡)、靖安(今辽宁省北镇县八道壕公社苇城子)、威远(今辽宁省开原老城东威远堡)、镇北(今开原县莲花街西南镇北堡)等数十个城堡都被后金攻占了。开原是辽河以东的根本重地，开原一破，河东重镇仅仅剩下辽阳、沈阳、铁岭等孤悬在努尔哈赤的兵威之下了，而铁岭首当其冲[53]。
七月二十四日，努尔哈赤亲自统率大军向铁岭进发，到三岔儿堡，入老边十四、五里时，明铁岭守将游击李克泰已经得到了消息，他将努尔哈赤兵指铁岭，飞报给沈阳总兵李如桢。李如桢得报后，缩首不前。本来用一昼夜的时间便可到达铁岭，然而，至到二十五日，他还徘徊在途中，不肯急速增援。恰在这有限的时间里，大英明汗努尔哈赤抓住有利的战机，挥军进bī铁岭。守城游击李克泰，把近城各个小堡的军民收入城中，没有入城的纷纷逃窜。努尔哈赤下令先攻城北，八旗战士竖云梯连续攻击。城上守兵以火pào、鸟枪还击，矢石齐发，拚死抵抗。然而，努尔哈赤的攻势凌厉，战斗自寅时开始，辰时铁岭北城便被攻克，八旗兵冲入城中。城内一时大乱，双方进行了激烈巷战。守城署事游击李克泰、缘事游击喻成名、新兵游击吴贡卿、海州参特丁碧、督防判官涂必达等，先后战死，惟有新任游击王文鼎等踰城逃跑了[54]。城内军丁战死的四千多人，居民男女被杀、被俘的近万人。
攻取铁岭是在努尔哈赤计划之内的。二十五日寅时，努尔哈赤已经到达铁岭城的东南岗，坐镇指挥。城陷以后，他乘马从容入城，住在城守道的大衙门。令八旗兵一部分守城，防止明军增援，一部分清理财物、俘虏。
开原失陷后，明廷主动激励蒙古宰赛贝勒抗金。铁岭陷落的消息传到宰赛部，他率领儿子色特希尔、喀什克图和扎鲁特部、科尔沁部贝勒巴克、巴雅尔图、色本等，统兵一万多人[55]。于铁岭陷落后的第二天，即二十六日清晨，赶到铁岭城外，伏兵于高粱地中。后金厮卒(满语Kutule，音译为库图勒，汉译为控马奴)出城放马，被杀了十多个人。守城兵报入，努尔哈赤急令整兵出城，遇见大贝勒问道：为什么不战?这是宰赛、巴克、色本的兵。大贝勒代善说，杀了恐怕后悔。努尔哈赤列举宰赛等人的罪状说，蒙古夺娶已经配给我的锦台什之女，袭击我乌扎鲁村，以铁锁逮系我使者和托，向明廷事乞赏，并发誓与明合兵，杀了他们有什么可悔的。于是，下令八旗兵急速进战。大贝勒代善率兵向蒙古兵冲去。宰赛等兵丁缺乏严格的训练，稍一接战就纷纷馈退了。八旗兵沿着辽河岸猛追，杀了很多人。宰赛贝勒和两个儿子，扎鲁特的巴克、色本兄弟，科尔沁明安贝勒的儿子桑阿尔塞，宰赛的妹丈岱葛尔塔布囊等共一百五十多人被俘[56]。
沈阳总兵官李如桢得到李克泰的情报时，若能及时增援，二十五日完全可以解铁岭之围，然而，铁岭辰时陷落，申时他才到达新兴铺(今沈阳市北“新城子”)，坐待贺世贤从虎皮驿到来。努尔哈赤得知李总兵来援，整队准备迎击，李如桢却距城十五里以外扎营，不肯接近铁岭城。贺世贤建议向铁岭城冲击，李如侦不肯。这时已经是二十六日了，宰赛等蒙古兵败后，铁岭城内外伏尸蔽野。李如祯率领军卒割取首级一百七十多个后，慌忙地溜走了。李如桢的怯阵无能，在八旗兵中传为笑谈[57]。
努尔哈赤攻克铁岭后，明军在关外尽管还有七万多人，但对努尔哈赤的进攻阻挡不力。努尔哈赤统兵一出，沿边各城军民都望风奔溃，辽东一带城堡相次陷落。明臣王在晋说：明朝将官“怯而无勇，缓而寡谋，奴(系指努尔哈赤)直弄之于股掌之上，开原未破而jian细先潜伏于城中，无亡矢遗镞之费而成摧城陷阵之功，奴盖斗智而非徒斗力也”[58]。
明朝政府无法认识和改正腐败的现实，而只将丢城败阵的罪算在边将的头上。鉴于经略杨镐非旦不能立功自赎，反而使开原、铁岭相继失陷，弄得辽事愈加不可收拾，八月二日，明帝旨令熊廷弼出关代替杨镐经略辽东。八月十三日，逮捕杨镐入京问罪。明廷认为更换经略就可以扭转辽东局势，其实不然，萨尔浒战争所导致明金关系的转折是历史性的，开原、铁岭的再陷，不过是这种转折的继续和发展罢了。
努尔哈赤连下开、铁后，面临着统一辽河以东，进行辽沈决战的局面。他深知明廷要抵抗八旗兵向前推进，恢复开、铁，不是短期可以达到目的的，为了巩固后方，他一刻也没有忘记统一女真内部。因此，统一战争与对明开战是同时进行的，即当统一战争遇到明军gān涉，不能继续进行时，就对明开战;打得明军无还手之力，暂时扫除了统一障碍，积聚了人力、财力后，再转手积极推进女真内部的统一战争。后金建国后，努尔哈赤对东海余部和黑龙江中、下游南北地区进行了统一工作。万历四十四年(公元1616年，天命元年)七月十九日，派达尔汉侍卫、硕翁科罗等率兵二千，统一萨哈连部(今黑龙江中游南北，即jīng奇里江与黑龙江会合处以东地区)[59]和虎尔哈部(今黑龙江南岸呼玛尔河流域)。军行到乌尔简河(又称富尔涧河)，造船二百艘，水陆并进。八月十九日，到达黑龙江地区，袭取萨哈连部江北毛孔大臣所在的十六乡，江南九乡和鲍吉里所在的虎尔哈部十一乡，共收服三十六乡。十月，回军时，顺路收服yīn达浑塔库喇喇、诺罗、实喇忻三路[60]，共计四十路长归附，至十一月初七日，历时三个月，统一黑龙江至松花江一带一千多里的大片地区。万历四十五年(公元1617年，天命二年)正月，努尔哈赤派兵四百，略取东海岸边不肯归附的居民。三月，全部收服了东海诸岛，使鹿部全部归附，库页岛从此归入后金的版图。